通过无创的超声透皮方式，直接将药物传递到真皮层是否可能？科学家们不仅给出了肯定的答案，还实现了高效的透药效率。近期，重庆医科大学教授团队创新性地构建了一种纳米微泡化超声耦合剂，在国际上首次实现真皮层无创给药。他们基于无创透药的理论基础、超声空化效应的技术特点及皮肤特殊的双屏障组织结构，通过放大超声空化效应打开皮肤双屏障，将药物逐级推进至真皮层。该研究发现，超声耦合剂在体外展现出良好的粘附性、生物安全性、自愈合性及可注射性，并在超声空化效应的作用下，高效地打开了大鼠皮肤双屏障，透药效率是传统耦合剂的 2.5 倍。值得注意的是，纳米微泡化超声耦合剂在给药的同时，能够对目标部位进行成像实现“诊疗一体”（即结合诊断和治疗过程），并在体内大鼠跟腱黏连的模型中成功验证。相比于空白对照组，跟腱黏连评分有效降低 2.8 倍。新型纳米微泡耦合剂的开发，对给药方式从“有创-微创-超声无创”的进步具有里程碑的意义，通过大幅度提高超声无创真皮层给药的效率，在无创药物传递平台和疾病治疗方向开启新的篇章。
图丨纳米微泡化超声耦合剂高效无创深层给药示意图（来源：Advanced Materials）
该技术在个性化医疗、提高生物利用度、创新治疗方案及改进药物递送等方面具有应用潜力。具体来说，提供更精确定位的局部高效治疗，大幅度提高了临床超声无创经皮给药的效果和速率。并且，可以减少治疗过程中所需的药物剂量，从而降低治疗成本。纳米微泡化耦合剂高效实现真皮层给药可以显著提高药物的生物利用度，为新的治疗方法提供可能性，例如，在肿瘤治疗领域，该技术可以用于增强化疗药物在肿瘤内的渗透，从而提高疗效。在美容和皮肤保健领域，真皮层给药能够用于递送胶原蛋白、玻尿酸和其他护肤成分，进而提高皮肤质量、减少皱纹和改善皮肤外观。通过提高药物递送的精准性和效率，该技术在药物递送技术的创新为其他领域的药物递送问题提供新思路，有望改进传统药物递送方法，提高药物在特定组织或器官内的传递效率。这将提高治疗效果，减少不良反应和副作用，拓宽医药和生物医学领域的研究前景。此外，该技术还可能扩展到肿瘤学、皮肤科、麻醉学、内科等多个医学领域，为各种疾病和病情提供新的治疗选择。无创透药的难题主要是安全性低、效率低及深度不足。微针给药是利用微小的针头穿入皮肤表面，通过有创的方式形成微孔导致局部皮肤屏障破坏和角质层剥脱，但并未实现无创给药。相似地，传统的热消融及电穿孔由于创伤及安全性的问题，限制了进一步的应用。因此截至目前并未实现真正的无创给药。超声作为临床医生重要的诊疗方式，具有无创、经济、便捷等优点，同时利用超声空化效应，可以将药物无创透过皮肤屏障。但常规的超声波透药技术效率不高，限制其临床应用。医用超声耦合剂是一种由水性高分子凝胶组成的医用产品，作为用于透射声波的中介媒质，在超声实现治疗和诊断作用中必不可少。传统耦合剂仅能进行超声传导，其潜在的作用被忽视。在超声的作用下，微泡的体积会在膨胀和压缩过程中发生相应的变化，这种变化的过程称为微泡的空化效应。传统的透皮给药通常受限于表皮的角质层，由 15-20 微米厚的角蛋白填充死角质细胞组成，类似于“砖和砂浆”结构，是经皮透药的主要屏障。而基底膜是存在于真皮和表皮之间的一层非细胞物质，能够过滤通过皮肤渗透的物质，较大分子量、极性强、疏水性的药物等都难以穿透基底膜到达真皮层，皮肤“双层屏障”的障碍导致药物吸收效率低下。图丨纳米微泡化超声耦合剂的表征（来源：Advanced Materials）该研究选择低强度聚焦超声作为主要的经皮透药工具，但单一的超声空化效应效率低，导致药物无法高效穿透皮肤双屏障实现真皮层有效递送。从临床的实际需求出发，教授团队与教授团队紧密合作交流，发现在临床治疗过程中，超声无创经皮给药难、给药效率低的痛点。解释说道：“经过多番研讨，我们认为传统的医用耦合剂应用广泛，其潜在的功能没有得到有效的发挥。因此，我们认为从耦合剂入手，开发出新型的超声耦合剂是解决这些问题最经济、最有效的方法。”图丨纳米微泡化超声耦合剂实现有效的无创深层给药（来源：该团队）在新型纳米微泡化超声耦合剂中纳米微泡纳米粒子材料的选择至关重要，那么，具体应该如何选择呢？研究人员在探索的过程中发现其应具备的四个特点，分别是：与超声之间发生良好的响应、能够放大超声的空化效应、在新型耦合剂保持稳定以及具备良好的生物相容性。经过大量的重复实验与摸索，该团队最终选择了氨基化聚乳酸-羟基乙酸共聚物为基材的纳米微泡，作为新型耦合剂的关键成分。他们利用动态共价键通过席夫碱反应，巧妙地将双乳化法制备的纳米微泡和氨基化的透明质酸与醛基化的透明质酸进行化学交联。该团队从放大超声空化效应及赋予耦合剂机械响应性两个方面全面提升耦合剂性质，通过微泡的空化效应，放大超声技术本身的透药效果，类似于火箭推助器，层层突破皮肤的双屏障，将药物逐级推进至真皮层。值得注意的是，在低强度的超声刺激下，微泡可以产生稳定空化增强细胞和血管的通透性，高效打开皮肤双屏障。在体外离体猪皮的模型中，纳米微泡化超声耦合剂在 2W、650kHz、50% 占空比的参数下，最深的有效渗透深度达到 728μm。图丨相关论文（来源：Advanced Materials）近日，相关论文以《用于高效无创深层给药的纳米微泡化超声耦合剂》（）为题发表在 Advanced Materials[1]。重庆医科大学附属第一医院博士研究生韩晓宇（重庆医科大学与上海交通大学医学院附属瑞金医院联合培养），上海交通大学医学院附属瑞金医院博士后王帆，重庆医科大学附属璧山医院康复医学科副主任（主持工作）沈皆亮为论文共同第一作者。重庆医科大学附属第一医院，超声医学工程国家重点实验室教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院教授及副研究员为论文的共同通讯作者。在本次研究中，课题组与课题组的合作将康复医学与生物材料紧密结合，聚焦组织修复再生这一康复学科重大问题，利用超声响应的生物材料为介质，达到组织修复、疾病康复的目的。指出，该研究方向既能体现康复特色，也结合了医工交叉的思路，开创了康复医学一个新的研究方向。课题组长期致力于用生物材料的手段解决临床的治疗痛点，为此，研究团队接下来计划进行更广泛的临床试验，通过验证技术的有效性和安全性，从而确定在不同疾病和病情下的最佳应用。他们还打算进一步研究和优化递送剂量及参数，以实现更高的给药效率和更精确的药物输送。与此同时，他们还计划探索技术在不同医学领域的应用潜力，包括肿瘤治疗、皮肤疾病治疗、麻醉和疼痛管理等，并寻求与临床医疗机构和制药公司的合作，以加速技术的临床转化和市场应用。据悉，该技术目前已申请国家发明专利，研究人员将继续积极推动大规模生产和后续的临床应用开发。“如今瑞金医院已建立高效的转化医学平台，有望在 1 年内完成规模化技术工艺开发建设以及临床前动物安全性评估，我们将尽快向药品监督管理机构申报 Ⅰ 期临床试验。”说道。
1.Han,X.,et al. Ultrasound nanobubble coupling agent for effective noninvasive deep-layer drug delivery. Advanced Materials(2023). https://doi.org/10.1002/adma.202306993
排版：刘雅坤